從藥物安全的歷史看轉基因食品安全應該執行的標準。

                  ——對所謂“實質上相同”原則的批判（一）

安徽中醫學院神農之后

    近來，有一些人在網上鼓吹“實質上相同”原則，以圖對正在起草的《轉基因生物安全法》施加影響。為此我們將在以下幾篇文章中對所謂“實質上相同”原則的進行較深刻批判。

    首先我們可以從從藥物安全的歷史來看轉基因食品安全。因為兩者有太多的相似之處了。

    化學藥物最早用于人體不用做或只是做簡單的動物安全實驗，那時的藥學界基本上還沒有人體安全實驗這個概念，理由就是在此之前西方人用的天然藥物與化學藥物其實質都是化學成分。這可能也就是在藥品安全方面最早的“實質上相同”原則。

    1893年科學家對一種解熱鎮痛藥安替比林進行結構改造，在嗎啡中有二甲胺基（有人說是在普魯卡因有二乙胺基）的啟發下，在環4位上引入了二甲胺基，得到了氨基比林。科學家發現氨基比林的療效要大大地好于它的前身安替比林。由于這是在安替比林嫁接了嗎啡的部分結構（與轉基因非常相似），按照“實質上相同”原則，氨基比林只是草草地做了一下療效驗證，沒有做任何的人體安全試驗。1897年開始在歐洲上市，1909年進入美國市場。1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時和美國等國家逐漸發現，許多服過此藥的病人出現白細胞減少癥、粒細胞減少癥。最終證實，氨基比林可導致粒細胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國一個國家死于氨基比林引起白細胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。

    其實，明眼人一眼就能看出這個理論的毛病——請大家想想看，如果氨基比林與安替比林的“實質上相同”，它會有很大的療效差別嗎？如果氨基比林與安替比林不存在差別，氨基比林的發明就毫無意義。既然氨基比林的療效能大大地好于它的前身安替比林——即“實質上不同”，其副作用大大增加的可能性也必然存在。

    說兩個藥在療效上的“實質上不同”，又說它們副作用上“實質上相同”，如果不能提供切實的實驗證據，誰信誰就是個純正的笨蛋！

    一波未平，一波又起

    兩年后，美國田納西州的馬先吉爾藥廠推出了“磺胺酏”，這種調配成又甜又香的消炎“藥水”主要是給小孩服用的。由于藥用化合物的是磺胺——這種當時被證明是安全的藥物，按“實質上相同”原則。此藥連最基本的動物試驗也沒做，203加侖的藥水直發美國南方各州，僅僅幾個月就出了罪孽的后果——腎功能衰竭尿毒癥病人358名，死亡107人，其中大多是兒童。原因竟是溶劑中加的二甘醇。事后，發明人以自殺謝罪。

    這就是以108條人命為代價的歷史教訓，令每一個藥學工作者刻骨銘心的——“磺胺酏事件”。

    這兩件慘劇促成了新藥研制管理上的第一次重大改革，人們再也不敢相信化學結構相似就“實質上相同”的鬼話，不僅是改變藥物的化學結構要按規定進行安全性試驗，連小小的變換劑型也要做動物試驗以證安全。但是這次改革還遠遠不夠，尤其是當時過于相信動物試驗的結果，也就是所謂動物與人體“實質上相同”，為后來更大的災難埋下了種子。

    這就是下一個令每一個藥學工作者刻骨銘心的——“反應停事件”。

    反應停又名肽胺哌啶酮，1956年合成。臨床前研究發現毒性很低，被認為是一個有效安全的鎮靜劑，主要用于妊娠早期的各種反應。當年即在德國上市，后又在歐洲11國，非洲7國，亞洲17國銷售。從1959年初開始，就有對其致畸作用的報道。畸胎主要，缺損四肢，嬰兒外形似海豹。據估計至1966年畸胎總數達12000以上，德國有5000例以上，英國500例以上。而美國只報道了17例，因為當時美國未批準該藥上市，藥是病人自己從國外弄來的。

    美國人為什么能躲過這一災難？看看方舟子的回答——

    美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應停”的經銷權，于1960年向FDA提出上市銷售的申請。當時剛到FDA任職的弗蘭西斯·凱爾西負責審批該項申請。她注意到，“反應停”對人有非常好的催眠作用，但是在動物試驗中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應呢？而有關該藥的安全性評估幾乎都來自于動物試驗，是不是靠不住呢？……

    梅里爾公司在申請前的確研究過“反應停”對懷孕大鼠和孕婦的影響，但是人們后來才知道，大鼠和人不一樣，體內缺少一種把“反應停”轉化成毒性產物的酶，不會引起畸胎。“反應停”的副作用則發生于懷孕初期（懷孕前三個月），即嬰兒四肢形成的時期，而梅里爾公司所試驗的孕婦都是懷孕后期的。……

    見方舟子的《“反應停”悲喜劇》http://blog.sina.com.cn/s/blog_47406879010000oa.html

    顯然，正是由于負責審批該項申請的弗蘭西斯·凱爾西對所謂動物與人體“實質上相同”的原則提出的置疑，才使美國的嬰兒幸免了重大災難。美國總統肯尼迪于1962年8月授予她總統勛章。

    至此，全世界藥學界開始了對新藥研制管理的第二次重大改革，不僅大大提高了動物試驗的水準，更嚴格訂立了人體試驗的標準，尤其是以安全性為目的的“一期臨床實驗”。

    規定：

    凡對原有藥品化學結構的有任何一點點改變的都屬全新藥（即一類新藥），必須進行最為嚴格的安全性試驗。——徹底否定了“結構相似實質上相同”的論點。

    任何動物的安全性試驗都不能成為該藥品對人體安全的直接證據，只有在其基礎上進行規范的人體試驗才能證明其安全。——徹底否定了“人與動物實質上相同”的論點。

    我們大家看看轉基因水稻吧，它是在天然水稻的核糖核酸的化學結構上加上了細菌的核糖核酸，進而從根本上改變了天然水稻核糖核酸原有結構。面對我們中華民族主糧進行如此重大的改變，其安全性的試驗應該不應該做？是不是只要小老鼠吃沒事對人就安全？這還是用得著長有人腦子的生靈們來爭論的問題嗎？

    網上有關“反應停事件”的文章非常多，我們特地引用方舟子的文章，就是想讓大家看一看方舟子其人。如果說網上部分支持轉基因食品的人還可以用“無知者無罪”來開脫，方舟子的表演只能釘上兩個字——無恥。

（這是系列文章的第一部分，下面我們將就美國在“實質上相同”原則上的雙重標準等方面的問題進一步展開討論，請大家關注，并請提出寶貴意見。）