國際醫學大獎——美國拉斯克獎將其2011年臨床研究獎授予中國中醫科學院終身研究員屠呦呦,以表彰她“發現了青蒿素——一種治療瘧疾的藥物,在全球特別是發展中國家挽救了數百萬人的生命”。
在發表獲獎感言時,屠呦呦衷心感謝為青蒿素的發現和應用作出重要貢獻的同事。她表示,青蒿素的發現是中國傳統醫學給人類的一份禮物,傳統中醫藥多年來一直服務中國和亞洲人民,開發傳統醫藥,必將給世界帶來更多的治療藥物。她呼吁開展全球性合作,使中醫藥和其他傳統醫藥更好地造福人類健康。
上世紀六、七十年代,在科研條件極為艱苦的環境下,屠呦呦團隊與國內其他機構合作,經過艱苦卓絕的努力并從《肘后備急方》等中醫古典文獻中獲取靈感,先驅性地發現了青蒿素,開創了瘧疾治療新方法,世界數億人因此受益。目前,一種以青蒿素為基礎的復方藥物已經成為瘧疾的標準治療方案,世界衛生組織將青蒿素和相關藥劑列入其“基本藥品”目錄。
附圖為《紫光閣》雜志社記者任海軍與手持拉斯克獎的屠呦呦研究員合影。
以下是《紫光閣》雜志社記者任海軍2011年在屠呦呦獲獎后的對話實錄。
問:屠教授,首先向您表示祝賀,您這我國大陸地區第一個得這么重要醫學獎項的人。您能否談談523項目的來龍去脈?
答:原來的抗瘧藥在60年代出現抗藥性,有抗藥性瘧疾的治療就很麻煩,國際上都想解決它。瘧疾是世界性流行病。越南戰爭的時候,很突出,還沒打仗就出現因瘧疾感染而減員,影響很嚴重。60年代,部隊里也做了些工作,覺得必須軍民大聯合,才能解決這樣一個艱巨任務,必須找出來新結構的,解決耐藥性的藥物,所以在1967年5月23號國家科委和總后,組織了個保密的會。67年我沒有參加,當時中醫研究院也參與(523)項目,比如針灸所參加。一直到后來,藥篩了很多,各地方組織了7個省市,合起來4萬多種(合成藥物和中藥處方)都沒取得很好的進展。
我們針灸所所長是廣安門醫院的副院長,他對523辦公室說,我們還有個中藥所,我帶你們去問問看,是不是他們也參加,69年1月21日號,找到我們院里,院所領導接待了他們。523辦公室指出,他們中藥也做了很多工作了,但是沒有解決問題,他們經驗少,辦法也少,希望我們能參加。
那時候是中藥研究院搞文化大革命全部工作都停止的時候。院所領導考慮到,國家很重視的一個任務,確實也是毛主席周總理都是親自做指示,越南問題咱們當時關系同志加兄弟嘛,所以我們單位就接受了這個任務,就交給了中藥所,中藥所交給了我,任命我為課題組長,抓這個項目,這樣我才69年接受了這個任務。當然也知道這個很難,當時全國7大省市做了那么多工作了,沒有取得突破性進展。交到我這,一方面也覺得領導信任,給予重任,另一方面也覺得難度確實很大,怎么找新藥是個問題。
我是1951年北大藥學系畢業的,當時也是學了有關一些領域的,什么生藥學、植物化學等,跟這也是比較有關的。到了中醫研究院以后呢,我在55年就開始搞中藥了,因為我55年畢業的,中醫研究院剛開始建,1959年組織上又培養我脫產學習了兩年半的中醫醫藥系統學習,這些中西醫知識讓我意識到必須從古代文獻尋找解決方案,我們古人也有很多這個,中醫藥還是有很多內容可以考慮的,另外,也是考慮到瘧疾,是在中國古代也有的古老疾病,所以這樣我就開始系統地整理,從中醫藥的醫學本草、地方藥志,還有中醫院建院以來的人民來信,還有(采訪)我們南方的老大夫,等等,能夠考慮的都考慮了。所以我做了2000多張卡片,60年代很不容易的。后來經過自己的整理,編了一個600多抗瘧方藥,作為我的基礎的基本功,就是從里面考慮怎么抓新藥的問題。
當時呢,523項目內部大家都是很協作的,不分你我的。當時研究出現困境,做不下去了,我就把這個送交523組織,一方面匯報工作,另一方面請他們轉給7個地方省市,大家共同來發掘。從我自己來說,希望能馬上開展實驗工作。
當時我們研究所的工作剛開始,其他523研究組早就開展了藥物篩選工作,做合成藥的已經開展工作。我就做了樣品,請其他研究組來做鼠虐模型篩選,老鼠感染瘧疾后,給它吃藥,如果有效,反映出來就是血液中的瘧原蟲就會消滅,當時他們答應了,我就做藥給他們篩選。就這樣開始工作了。
到7月份時,因為我參加了523研究項目,我們每年8月到10月都要到現場,就是海南島瘧區,我也安排下去了。523辦公室當時讓我們去3個人去看一看,但實際上當時還沒有篩出好的藥物來。當時是文化大革命,鼓勵下鄉,我們覺得下鄉也是應該的;另外,下面也有實驗室。
當時,我也做了一些藥,一個是胡椒提取物,還是有點用,84%的抑制率吧。523辦公室認為中藥所篩選的藥物對瘧原蟲的抑制率還比較高,可以下去試試。我們就下到瘧區,病人用了退燒好一些,對瘧原蟲卻沒有用。當時第一次下去待了半年左右,比較長。以后就回來了。這樣來來回回又篩了一些,當時文化革命還比較緊張。我們書記和其他研究所商量,是否可以繼續用鼠虐模型幫中藥所進行藥物篩選?但得到的答復是我們是部隊,你們是地方,不便長期合作,所以這樣一來,七八月份就把事情淡化了,當時運動也抓得比較近。
但是一直到1971年5月22號,這個任務沒有完成,不行啊。改變了組織結構了,任務還是要做,因為已經是低潮了,好多7大省市那么多單位都做了很多工作,都覺得做不下去,所以在廣州又召開了動員大會,貫徹了一個71國發29號文件,周總理還親自去電報做一些指示,今后的領導關系改為由三部一院領導,三部就是化工部、衛生部、總后衛生部,一院是科學院,說明國家還是很重視,工作還是要堅持下去。
所以這么一來,衛生部是領導單位,中醫研究院是衛生部下屬的,當時的院長已從文化革命解放出來,就告訴我讓我去參加會議。我們還有一攤是針灸的,也去了一個同志,中藥由我代表去。我也重視起來,當時也干了很長時間了,工作是一定要做的。回來后辦學習班,學習毛主席著作,來鼓干勁。這時我提出來,沒有自己的研究組不行,自己要組織一個,不能再依賴軍科院來做,工作起來有困難。于是71年的時候組織起了一個4人的研究小組,兩個人搞動物實驗,我帶一個年輕同志幫我做助手,自己來提取藥物、篩藥。實際上要做工作都不容易,但考慮哪些抑制率稍微高一點的,再來做復篩,因為那時候曾經有過,青蒿做過一次,抑制率只有68%,當時覺得還可以吧,但其他只有10%、20%,沒有什么好做了。所以這樣一個情況下,我又把青蒿重新撿起來做。
不過,以后的重復抑制率更低了,只有40%,12%這樣的結果。這樣我們又放下來一段。我就不斷反復學習古代文獻,公元340年東晉葛洪有個《肘后備急方》,里頭就提到青蒿,青蒿取來加兩升水絞汁后服用就可以對瘧疾有效了。李時珍本草綱目里也附了這個方,說明他也提到有降體溫作用。我就想,我們祖先還是有這個經驗,我們應該怎么樣由他們的啟發來進一步深入下去,考慮我們為什么做不出來。
因為古人有年代的限制,當時的認識也有一定的局限性,后來我們就有4個方面的突破,才把青蒿抓住:
一個方面是品種。古人到底用的是哪個青蒿品種。因為菊科是個大科,艾屬又是個大屬,品種很多。全國來調查,差不多5個品種都有叫青蒿的。60年代的藥典,也把兩種artemisia這一屬的叫青蒿。所以要考證古人的青蒿是哪一種,我解決了這樣一個問題。就是現在報道的artemisia annua L,實際上到現在為止也只有這樣一個青蒿才含青蒿素。
第二個問題是青蒿的藥用部位。青蒿絕大部分都是莖稈,葉子很少一點點,所以我曾經碰到一次有效之后再去領藥不行了,都沒效,我就跑到最基層的北京門頭溝這些藥材收購方面去找藥,藥都是新鮮的,我考慮到一個是陳舊了,一個是好多因素。所以買來以后發現,只有葉子里面才有青蒿素。這可能也是有些時候做了沒有成功的原因。一麻袋拿來,大部分都是莖稈,你不知道就拿來用,就沒用。所以藥用部分也是一個突破。
還有一個是采收季節。有人說了,5月份出苗了快點采集,不行,在生物體內有個自然的合成過程。青蒿素的結構,它的過氧集團的有效活性集團體內生物合成一直到花前葉茂時才合成,生物體自然合成,植物不成熟的話只含酸性物質,還沒有合成這個青蒿素呢,所以也沒效。
還有一個是最關鍵的,怎么提取。古人一般古書里都是水煎,可是青蒿水煎出來沒效,用酒精也是沒效。所以考慮老祖宗為何絞汁來提啊,可能是不是溫度會破壞,酶解啊這個問題,所以我用低溫來提去,用低熔點的溶劑,當時用了乙醚,一提以后確實療效提高了。這樣才把青蒿素抓到手的。
所以青蒿素有本身一套的規律,要經過的反復的實踐才能認識到。這是我的團隊當時做了這些工作。當時提出來的青蒿提取物還是有毒性,不行。因為深入做下去要上臨床,還要做一些毒性研究工作,所以不符合要求。所以我把提取物分為兩大部分,一部分酸性部分,三分之二,這部分量很大,毒性也比較集中。我把它處理掉之后保留的中性部分安全性比較好,沒有毒性。1971年10月4日提取出來的191號樣品就是中性提取物。
藥一個是療效,一個是毒性,毒性大就不好。所以呢,當年191號樣品才體現出來這樣一個結果,能夠達到鼠虐猴虐都達到100%的抑制率。這是一個大家都沒有做到這樣一個水平。我們馬上向523辦公室報告了,他們安排我1972年3月8號向全國523研究組搞藥物的內部會議報告內容,當時我在南京做報告的題目是《毛澤東思想指導抗瘧的研究》,還寫了大字報講了怎么提取的,一步一步都公之于眾,大家看了都很振奮,因為鼠虐猴虐100%抑制率還是很難得的,大家做了這么多年工作都沒有達到這個水平。523辦公室也覺得很有希望,就說了你們今年就到(臨床)現場去,看看臨床療效到底怎么樣。
當時這是個軍事項目,我們課題組壓力非常大。因為北京的青蒿的青蒿素含量很低,質量很差,只有萬分之幾,我要做臨床需要大量提取物,要做很多臨床毒性工作。我們這個團隊大家都很努力,星期天持續工作,我自己也帶頭禮拜天來加班。提了一些藥。因為必須在8月到10月瘧疾發病季節前趕制藥物,海南島有病人瘧疾,其他時候也缺乏。當時搞藥理毒性的同志有不同看法,動物實驗搞得不夠,必須還得做,這樣那樣的問題。從我來分析,青蒿古代也不是很毒,大動物小動物也做過一些,這時候就有些爭論了。
我作為課題組長就希望今年一定要抓住,因為要再過一年就不知道動物實驗跟臨床的關系,不好進一步深入。所以我就打報告愿意自身試藥,這種情況下,還有兩位同志響應號召,因為一個人太少,起碼動物也得三個。至少也得三個。我們三個人就住到東直門醫院,經過一個星期左右安全性還是很好的,沒有什么問題。
這樣的話,因為已經8月多了,再不走(去海南)病人就不容易找到了。我到海南島去,因為我是課題組長,我一定要拿第一手材料。我把青蒿提取物裝在膠囊里,給病人喂藥,看高燒什么時候退下來。做圖片在顯微鏡下,瘧原蟲都下去了肯定有效。在海南島做了21例全部有效。我們在北京的研究所給302醫院又做了9例,全都是有效的。這樣回來10月份結束。523項目當時每年都開兩次會匯報工作。在72年10月14號臨床回來后,就做青蒿首次臨床30例的療效報告。報告以后,全國大家都很想做了。有兩個省,一個山東一個云南,他們說他們也要做,說為了減少工作盲目性,請告訴我們你們用的什么品種,化學成分是什么,療效怎么樣,毒性怎么樣。說希望你們的工作今年能在我們省開花結果。一個是1973年一月份,一個是三月份提的。我們說可以啊,大家一起做。
云南本身也是523項目內的。后來發明單位他們就成為第二第三發明單位。從我的課題組來說,臨床30例有效,說明鼠虐、猴虐與臨床很好的相關性,很重要的一點,所以呢,我是主抓我的學科——植物化學,我們中藥所不斷進一步去粗存精,課題組內大家是分頭研究,分工去做。即使我去海南島的時候,組內同志也沒有停止工作。72年11月,就分離出抗瘧有效單體青蒿素。雖然很困難,但還是做得不錯,臨床也抓了,單體也抓出來了,大家都很努力。
過去的抗瘧藥都是奎寧類的。73年的工作,確定青蒿素到底是什么物質,我們先做化學反應元素分析、光譜數據,做了很多數據出來,說明它不是奎寧類,很放心了,是全新結構的化合物,療效又好。在這樣的基礎上,我們后來跟上海有機所協作,急軍工任務之所急,不是快一點嘛。當時科學院有個生物物理所,用物理方法-x衍射來確定化合物立體結構,那時候他們大分子胰島素結構,有幾個年輕人對小分子比較感興趣,我們正好跟他們合作,他們需要樣品,就比較簡單,我們已經提了好多東西給他們做,用物理方法挑幾個結晶就做出來了,75年底把青蒿素的立體結構就給解決了。79年發布在化學學報上,題目是《青蒿素的結構與反應》。
我們與生物物理所聯合寫了一個簡報,也是為國爭光,希望快點把事情報道出去。當時文化大革命,研究結果也不太容易發表了。我們不談抗瘧,只談發現了一個新的分子結構,做了個通報,當時生物物理所具有溝通內外的能力。當時發報告還要經過衛生部批準的,79年就發表了,引起了國際上很大重視,知道有青蒿素這個事,是一個新的化學機構。
當年匯報了之后,523辦公室很高興,當時已經10月底,沒有病人,11月2日523辦公室又發文,全國又要開會了,中西醫結合找抗瘧新藥,中醫研究院的文件里寫了,青蒿是重點藥物一定要整理好材料去匯報。后來全國掀起了搞青蒿素的高潮。讓我們組織寫作,當時山東云南已經做了一些工作但也不是那么順利。云南的草(指青蒿)也不是很好,后來找到四川的草比較好。2月28號到3月1號,后來523辦公室又發文,讓中醫研究院組織全國好多研究團隊都來參觀我們單位,我們的實驗室都開放,給他們介紹,我們當時也愿意這樣,全國大協作嘛,當時提倡這個,大協作也會把工作促進得快一些,比如說找到四川的青蒿比北京的好,那不就方便一點嘛。
文化革命時沒有藥廠,但我們需要藥廠配合,所以我們要領導附屬給我們一個工廠,后來我們每年把四川的青蒿買回來在藥廠提取,其他單位也都根據自己的情況來做,因為523嘛,大家都可以做。一直到1978年,我們每年連續做,做了529例,78年差不多40個單位參加,病例有5000多例,大協作當然有大協作的好處。78年鑒定會的時候,文化革命停止以后,78年全國開了一個全國科學大會,鄧小平同志恢復工作后全國科技搞得轟轟烈烈。我們這個小組,衛生部中醫研究院中藥研究所523組,就得了科學大會的獎狀,我代表我們集體參與了大會。全國523研究項目組就我們這一份。79年得了發明獎了,我們是第一發明單位,山東放在第二,他們雖然不是523協作省份,但流行瘧疾比云南早,他們就知道有個523機構,他們就早一年開始做覺得挺好,又寫信要求進一步發展。我覺得抗美援越嘛,盡量大家知道大家做就得了。這兩個單位就是第二第三。
第四是生物物理所,他們協助確認的青蒿素的立體化學結構。第五是科學院有機所,也是做了結構和化學。最后還有一個是臨床的,廣州中醫學院的李國橋研究組。李國橋在523項目中主要任務是從事用針灸治療瘧疾的研究,1974年底從云南方面拿到藥用了之后說沒想到中藥里面有這么高效速效的東西,很有興趣。于是開始從事青蒿素治療瘧疾的臨床研究。發明獎1982年才發獎,當時我代表集體去出席。作為第一發明人。
后來又拿到新藥證書,只發給中藥研究所一家單位,因為我們做了26個發現。實際情況就是這樣。
問:我沒有切身經歷過文革。當時那種環境下,研發過程中,醫療條件科研條件都比較差?
答:是,所以我們非常努力,4個人兩個人搞動物(實驗),兩個人一個人年輕幫幫我,時間抓得非常近。持續加班嘛,我那時工資60幾塊,年輕人就更少了,但大家都很努力。后來做得青蒿素轉讓給藥廠后,非洲人稱為中國神藥,只要480毫克全部就拿下來。
問:在國家一窮二白的情況下,您領導團隊發現了青蒿素這么神奇的藥物,您覺得主要得益于哪些因素?跟咱們的大協作有關系吧?
答:大協作有大協作的優點,從我來說,那時候沒有考慮到什么獎,我在北大的學歷是國家培養的,后來中醫研究院進修也是國家培養的,我的中西醫知識都是國家培養的,國家需要我做什么,我就應該努力去做好。這就是我的思想基礎,也沒有想一定要多少什么什么,沒有那么考慮。現在得了這個獎,國際社會、國際科學家認可中國的發現,中國的科學原創發明,我也很高興,對我來講,我們到底把世界上一年3億、5億的發病的,無藥可治,多可怕,把這個問題解決了,我覺得這是最欣慰的事情?,F在國際上認可,我覺得也是為國爭光。當然(榮譽)也不是我個人,我的團隊還有全國的同志們,畢竟也是中國的發明成果,屬于中國另外也是從中醫藥里面出來的,中醫藥的集成發掘的一個成功范例。我覺得榮譽不屬于我個人,我覺得是中國人中國科學事業、中醫中藥走向世界的一個榮譽。中國自己的一個發明成果,我覺得也是為國爭光。當年文獻都沒有個人名字,都是協作組,當年就是這樣,事情做成了就很欣慰,以協作組署名也沒關系。當年523組織也起到組織保障作用,當年文化革命根本沒法工作,沒保證你就很難開展工作;另外,它做不成的時候想到中醫研究院去找,他們想到中醫藥事業,使得我們有機會終于把青蒿素給發掘出來了。實際上青蒿素已經記載1000多年了,沒有人發掘出來,多大遺憾,瘧疾導致很多人死亡。我們有這樣一個藥,解決世界上很多人治病的問題。所以我們到底把世界上關切的關注的下手沒做成功的做得比較好,這是我最欣慰的。
問:曹院長(指的是時任中醫科學院院長曹洪欣)昨天跟我說您淡泊名利、專心科研確實值得所有科學家學習?
答:不能這樣說,但是我確實當年我先生到五七干校去了,我又到海南島,孩子怎么辦?求托兒所幫我放一放,才3歲多,所以我們能把事業放在第一位的,當時都是這么做。就這么走過來的。《解放日報》前兩年采訪過我,他們說,當時我們的條件,西方人要看我們的條件,都覺得不會做出什么高精尖的成果;文化革命大革命時就更差了,但我們到底奮斗出來了,這是我最感欣慰的。把老祖宗的精華通過現代藥學給發掘出來,有了4項突破。
問:剛才您將523組織起到很大作用,是不是當初轟轟烈烈搞運動,對科技還比較重視?
答:這是比較特殊的例子。因為國家不是支持越南嗎,抗美援越。
問:西方也大力研究抗瘧藥,包括美國,都沒有成功?
答:也不能說完全沒有成功,他們篩選了20多萬的藥。還是奎寧類的,容易產生抗藥性。當時越南戰爭,他們也是很積極的。81年10月份,世衛組織在我們國家開會,我是第一個做報告,他們(美方)是很贊賞的,從會議以后,青蒿素被世界所認可了。
問:您根據中醫的典籍發現了青蒿素,中醫對世界人民健康的潛力是不是還沒有發掘出來?您對中醫有何期待?
答:中醫是偉大寶庫啊,應該繼續發掘。我們老祖宗替我們保留了很多有益的經驗,既有理論又有實踐經驗,還有大量的中醫藥,毛主席說過,這還是真理。找到青蒿素,解決了全球迫切想解決的問題。中藥還是應該很深入搞。世界上還有很多傳統藥,我要呼吁進一步發掘傳統中醫藥、繼承發揚、繼承提高、繼承創新。
問:拉斯克獎獲得者后來也獲得諾貝爾獎,您是否想過?
答:國家也給我很多榮譽,拉斯克獎體現了國際社會國際科學家對中國發明的認可,畢竟這是中國的發明成果,也是中醫藥造福人類的體現。我想這個榮譽不僅僅屬于我個人,也是對我們中國的科學家群體,中醫研究院中藥所這么走過來的,第一發明人是要承認的,后來大家合作,諾貝爾獎應該由評委會考慮。
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